私たちの先祖は何世紀も前に、アヘンとそれに由来する物質が痛みに対して特に効果があることを知っていました。そして今日でも、フェンタニル、オキシコドン、モルヒネなどのオピオイドなしでは医療は成り立ちません。これらは手術中の鎮痛剤として機能し、重度の慢性疼痛を緩和し、末期がん患者の苦しみを和らげます。この鎮痛効果は、有効成分が脳や脊髄のいわゆるμ-オピオイド受容体に結合すると起こることが現在ではわかっています。この結合は細胞内で反応カスケードを引き起こし、最終的に痛み刺激の伝達と処理を抑制します。残念なことに、これまで知られていたオピオイドは他の分子回路も活性化し、これらはオピオイド鎮痛剤の危険な副作用である呼吸麻痺を引き起こします。鎮痛剤やヘロインの過剰摂取による最も一般的な死因です。したがって、世界中の研究者は、典型的な副作用を示さず、理想的には依存症を引き起こさないオピオイドの代替品を探しています。
スタンフォード大学のアーシシュ・マングリク氏らは、ミューオピオイド受容体にドッキングし、疼痛抑制反応カスケードのみを活性化する分子を特に検索した。研究のために、彼らはまずコンピューターを使用して、すでに入手可能な、または簡単に製造できる300万以上の分子をスクリーニングし、それらの構造がμ受容体に結合できるかどうかをチェックした。彼らは、潜在的に適切な候補を用いて、この付着中に 2 番目の不要なシグナル伝達経路が活性化されるかどうかもテストしました。研究者らの報告によると、この仮想スクリーニングの後、23 の有効成分候補が残り、そのうちの 1 つが臨床検査の結果、特に有望であることが判明しました。彼らは化学変化を通じて、PZM21と名付けられたこの化合物の適合性と安定性を最適化し、以前よりも1,000倍強く受容体に結合するようになりました。このような強い結合は、安定した鎮痛効果の前提条件です。
典型的な副作用なしで効果的
この新しい有効成分が実際に鎮痛効果があるかどうかを明らかにする必要がありました。これを行うために、研究者らはマウスに新しいPZM21、または比較としてモルヒネを注射し、動物の足が熱に対してどの程度敏感であるかをテストした。その結果、マングリク氏らの報告によれば、PZM21はモルヒネと同じくらい効果的に熱痛をブロックし、さらには少し早く作用したという。 「同時に、PZM21はマウスの肝臓で比較的ゆっくりとしか代謝されない。つまり、鎮痛効果は最大用量のモルヒネよりもかなり長く持続することになる」と研究者らは述べている。しかし、さらに重要なことは、新しい有効成分は明らかに呼吸麻痺を引き起こさないということです。 「モルヒネは呼吸数を強く抑制しましたが、PZM21は純粋な生理食塩水の対照とほとんど区別がつきませんでした」と科学者らは報告している。この実験では、PZM21 がいわゆるカッパオピオイド受容体を阻害する可能性さえあることが示され、これにより吐き気や幻覚などの副作用が防止されます。
初期の兆候はまた、新しい鎮痛剤には既知のオピオイドの最大の欠点の 1 つがないことを示唆しています。それは、PZM21 には中毒性がないようです。マウスに、ある実験室でモルヒネを投与するか、別の実験室でプラセボだけを投与するかの選択を迫られると、すぐにモルヒネを好むようになります。これは人間の中毒者と何ら変わりません。しかし、PZM21 の場合は異なりました。マウスが有効成分とプラセボ溶液のどちらを選択するかを決定する場合、マウスは明確な好みを持たずに一方のチャンバーともう一方のチャンバーをランダムに訪問しました。 「PZM21が実際には中毒性がないことはまだ決定的に証明されていない」とカリフォルニア大学サンフランシスコ校の上級著者ブライアン・ショイシェット氏は強調する。なぜなら、これにはラットと人間を使ったさらなる実験が必要だからです。 「しかし、少なくともマウスはこの治療法を積極的に求める意欲があまりないことを私たちは示しました。」この新規有効成分の優れた特性がさらなる試験で確認されれば、医学の真の進歩を示す可能性があります。
