1999 年は遺伝子治療にとって暗黒の年でした。若いアメリカ人ジェシー ゲルシンガーが遺伝子治療後に亡くなりました。彼の医師たちは計画と実行においてずさんで、研究分野全体の評判を落としていました。その後、ほとんどの人体研究は中止され、研究者たちは研究室に戻り、治療の危険性を排除する方法を研究しました。現在、彼らは新しいコンセプトを実際にテストしています。
ほとんどの治療コンセプトが失敗に終わったため、たとえ致命的な事故がなかったとしても、遺伝子治療者は新鮮なアイデアを必要としていました。遺伝子治療では、欠陥のある遺伝子を置き換え、機能不全に陥った細胞機能を再活性化するために、無傷の遺伝子が体細胞に移植されます。とても単純そうに見えますが、実際には非常に複雑です。中心的な問題は、遺伝子導入の効率です。新しい無傷の遺伝子が効果を発揮するには、それらの遺伝子が十分な量で患者の細胞に導入され、長期にわたってそこに留まって機能しなければなりません。
医師は通常、遺伝子伝達の専門家であるウイルスを遺伝子運搬体として使用します。ウイルスに感染するたびに、ウイルスは被害者の細胞に遺伝情報を注入します。しかし、ウイルスは多くの場合、人工的な「遺伝子タクシー」として十分な効率を発揮できません。その理由は次の 2 つです。
• 免疫システムは有益なウイルスを敵とみなし、ウイルスの大部分を破壊します。
• 生き残ったウイルスは、その遺伝子カーゴを永続的かつ十分な量で病気の細胞に組み込むことができません。
ゲルシンガーの悲劇的な死の直後、フランスのチームはジレンマから抜け出す方法を見つけました。パリでは、アラン・フィッシャー率いる医師たちが、遺伝子治療を利用して致死性の遺伝性免疫不全症SCIDの子供たちを治癒させた。現在、世界中で 20 人以上の SCID の子供たちが遺伝子治療を受けています。治療後何年も経った今でも、ほぼ全員が健康です。しかし、副作用で子供１人が死亡した。フランス人のトリック：遺伝子タクシーを患者の体に注入するのではなく、代わりに患者から幹細胞を採取し、研究室でこれらの細胞を処理した。 SCIDの小児では免疫系遺伝子に欠陥があるため、フィッシャーと彼のチームは骨髄幹細胞の治療を実施した。彼らは骨髄内の細胞から作られる特定の免疫細胞を欠いています。
この治療法には 2 つの決定的な利点があります。
• 幹細胞は、人間の生涯を通じて治癒遺伝子を持つ細胞を生成できます。
• 細胞移植前に、遺伝子導入が成功したかどうかを実験室で確認できます。
皮膚や筋肉の成体幹細胞も、意欲的に遺伝子を受け取ることが判明した。しかし、依然として最も人気があるのは、免疫系の細胞源である骨髄と赤血球です。ハノーバー医科大学の実験血液学者であるクリストファー・バウムのような遺伝子療法士は、「遺伝性免疫不全や血液凝固障害、特定の種類の癌、そしておそらくエイズの治療が臨床成功の最大のチャンスであると考えている。なぜならHIVは感染するからである」と見ているのはこのためである。免疫細胞は「血液幹細胞由来」です。
現在、主にヨーロッパのいくつかの研究グループが、ヒト幹細胞に対する遺伝子治療を試みています。これらは治癒への試みであり、小さな成功はありますが、挫折も伴います。
フランクフルトの医師らは、免疫系の食細胞が機能しない慢性肉芽腫症を患う3人の患者の治療に成功した。しかし、患者の一人では、遺伝子的に修復された食細胞が1年ほどで検出できなくなり、感染症で死亡した。
米国の研究者も骨髄幹細胞を研究しました。 2007年初めに分子療法誌で報告したように、彼らは重度の造血障害であるファンコニ貧血の患者を治療した。しかし、患者を永久に治すことはできませんでした。それには遺伝子の投与量が明らかに低すぎた。
モデナ大学のイタリアの生化学者ミケーレ・デ・ルカ率いるチームは、遺伝子処理した皮膚幹細胞から健康な皮膚を育てた。あなたの患者は遺伝性の表皮水疱症を患っています。この病気では、表皮が皮下組織から剥がれます。特に手と足に水疱や治らない潰瘍が形成されます。患者には皮膚の重要な成分であるラミニン 5 が欠けています。このタンパク質がなければ、皮膚は適切な粘着力を持ちません。イタリアの研究者らは、ウイルスを使って幹細胞にラミニン遺伝子を導入し、培養皿で皮弁を成長させるために使用し、それを患者の脚に移植した。移植片は順調に成長し、健康な皮膚を形成しました。この成功を受けて、医師らは現在、患者の皮膚の他の患部を遺伝子的に改善された部位に置き換えたいと考えている。
インスブルック大学の小児科医兼新生児科医であるホルム・シュナイダー氏は、出生前に遺伝子治療を試みている。彼は現在、子宮内の胎児の特に危険な遺伝性表皮水疱症、いわゆるヘルリッツ型を治療できるかどうかをマウスで実験している。現在、これに対する治療法はありません。病気の子供たちは3歳の誕生日を迎える前に亡くなります。遺伝子タクシーは急速に成長する胎児の皮膚の幹細胞において特に成功するため、これは間接的に幹細胞療法でもあります。 「ラミニン 5 遺伝子を持つウイルスを妊娠したマウスの羊水に注射すると、胎児は皮膚からこれらのウイルスを吸収します。私たちはすでに、この方法で治療された動物で初めて明らかな臨床的改善を測定することができました。」しかし、「子宮内遺伝子治療」がヒトで試験されるまでにはまだ長い道のりがある。それにも関わらず、シュナイダー氏は「我々は正しい道を進んでいる」と確信している。
人体を対象としたこれまでの遺伝子治療実験では、明らかに 1 つのことが明らかになりました。「治療が成功したことで、改変された細胞は遺伝的に欠陥のある細胞よりも生存に有利になった」とシアトルのフレッド ハッチンソンがん研究センターのハンス ピーター キーム氏は述べています。遺伝子治療のおかげで、処理された細胞は未処理の細胞よりもよく成長し、分裂します。だからこそ、キーム博士は、骨髄内の幹細胞に、細胞を化学療法薬に耐性にする特定の酵素の遺伝子を導入している。このような細胞は、高用量の化学療法でも生存し、感染症などの癌治療の危険な副作用から患者を守ることができます。この方法は犬で効果があったため、キーム氏は現在、脳腫瘍患者でこの方法をテストしたいと考えている。
遺伝子治療は、20 年間にわたって寄せられてきた期待を徐々に満たしつつあるようです。それにもかかわらず、この治療法は長期間実験的なままであり、従来の治療法が適用できなくなり、大きなリスクを負う覚悟のある患者に特に適しています。なぜなら、彼らにとってそれは単に生き残ることだからです。 ■
カリン・ホルリッチャー
