強い毒
しかし、もう 1 つのアイデンティティを持つものです。1987 年、ベッケナム (イギリス) にあるウェルカム研究所のサルバドール モンカダ率いる循環器系専門家のグループは、発煙エンジンだけでなく人体でも一酸化窒素が生成されることを実証しました。科学雑誌サイエンスの編集者が表現したように、それは「シンデレラからコミュニケーションと防御の強力な女王まで」の前例のないキャリアの始まりの合図でした。
NOは、血管の最内壁層である内皮によって生成されます。この静脈網の内層は細胞層 1 層の厚さしかありませんが、平らに広げるとテニス コート 6 枚分をカバーすることになります。血管の直径、血圧、血液凝固を調節する軽いNOミストを常に放出します。さらにNOに触れると、適切な場所で放出され、陰茎が勃起します。脳内では、NO の薄い蒸気が神経細胞間の緊密な接触を生み出し、これが私たちの記憶の基礎であると考えられています。
NO工場としての壁セル
しかし、現在の研究結果は、脳卒中後などに脳内の NO 生成が中断される可能性があることを示しています。そして、神経科医は、ガスが神経細胞を殺すのではないかと考えています。白血球の軍隊は、NO が間違いなく毒であることを毎日証明しています。感染症の際、マクロファージは、細菌や真菌、さらにはおそらく癌細胞に対する「戦争ガス」として攻撃的な一酸化酸素の濃い雲を使用します。
これらは単純な気体にとってさまざまな仕事であり、多くの科学者はそれを身体のメッセンジャー物質のメトセラと見なしています。哺乳類だけでなく、鳥、魚、カエル、さらには5億年前に脊椎動物の進化系から分かれたカニさえも、体の機能を調節するためにNOを利用している。
多くのタスクを備えた単純なガス
「NO合成酵素」は、体の細胞内でガスを生成する酵素で、おそらくその起源は35億年も遡るタンパク質のグループに属していると考えられます。当時、地球はまだもっぱらバクテリアに属しており、その代謝においては現在でも NO が役割を果たしています。このガスは生命を構成する基本的な化学物質に由来している可能性があります。
NO がその多用途性にもかかわらず、長い間研究の隙間をすり抜けてきたという事実は、おそらく主にそのサイズが小さいためでしょう。 1987 年までに、すべてのメッセンジャー物質とホルモンは、かなり大きくて扱いにくい形状の分子、多くの場合アミノ酸やタンパク質であることが特定されました。これらの信号物質は、受信準備ができている受容体の錠前に鍵のようにはめ込むことによってコマンドを送信します。
研究するには目立たない
1980 年代初頭以来、世界中の研究室は、とりわけ血圧を調節するための特に人気の高い鍵を手に入れようとしてきました。これは内皮細胞によって分泌され、隣接する平滑血管筋を弛緩させ、それによって血管を拡張させることが知られています。しかし、筋肉細胞上のメッセンジャー物質も受容体も特定できなかった。サルバドール・モンカダのグループは、7年間の試行錯誤を経て初めて、このパズルを解決した。他の特徴が欠如しているため、「内皮由来弛緩因子」（EDRF）という複雑な名前が付けられたこの物質は、NOである。
ガスは、たとえば、局所血圧が高すぎるために壁細胞が強い流れの力にさらされたときに内皮細胞によって生成されます。したがって、NO は、小指の血管が変化する外部条件に独立して適応し、最適な血液分布を確保できる制御回路の一部です。内皮細胞がその負荷をどのように測定するかはまだ不明です。最終的には、血流だけでなく特定のホルモンのせん断力によって、細胞内の NO 合成酵素のパフォーマンスが向上し、酵素がさらに数十万の NO 分子を生成します。
血圧調節器
ガス生成の原料は窒素含有アミノ酸のアルギニンであり、酵素はこれに分子状酸素を結合させます。最後に、アルギニン分子ごとに 1 分子の NO が分離され、残りの大部分のアミノ酸はリサイクル プロセスに送られます。
二原子ガスは、他のメッセンジャー物質の通常の鍵ロック式には小さすぎます。 NO は細胞表面の受容体分子に結合せず、細胞内での接触を報告しますが、むしろ壁を通過します。細胞壁は脂肪のような分子とタンパク質で構成されており、NO がすり抜けられる十分な隙間があります。このようにして、ガスは内皮細胞から次の筋細胞へと拡散します。
不正行為はありません
それ以上は進みません。 NO は電子の数が奇数であるため、ラジカルであり、化学的に非常に攻撃的であるため、酸素および水と反応して、半減期がわずか 5 ～ 10 秒の無効な硝酸塩を形成します。 NOの大部分は、最終的には尿中の微量の塩として体外に排出されます。
しかし、NO 分子は酸素によって遮断される前に、短時間、別の細胞成分である鉄イオンと接触していました。鉄とNOは2つの磁石のように引き合います。おそらく、この魅力こそが、そもそも毒ガスが生物学的なキャリアを持つことを可能にした理由です。NO は、鉄含有酵素に直接影響を与えるエレガントな方法を提供します。
現在、NO のパートナーとして最もよく研究されている「グアニル酸シクラーゼ」は、これがどのように起こるかを示しています。 NOが存在しない場合、それは休止状態になります。酵素の反応中心は、鉄イオン、より正確には、鉄が宝石のように置かれているかさばるホルダーが原料のグアノシン三リン酸（GTP）へのアクセスを妨げるため、機能しません。 NOと接触すると、鉄がソケットから短時間引き抜かれ、反応中心が解放されます。この酵素はGTPから環状グアノシン一リン酸（cGMP）を大量に生成し、その名前が付けられました。
酵素をコントロール
GMP は、最終的に筋細胞の測定された弛緩につながるシグナル伝達カスケードの先頭に位置します。このガスの化学反応性は、環境毒としてのマイナスのキャリアの原因でもあり、血管内の筋肉の理想的な調節剤となっています。つまり、NO が生成された場所で、また血管部分で作用するのに十分な時間を与えてくれます。ほんの数ミリの距離では彼の手の届かないところにある。それにもかかわらず、簡単な実験が示すように、血管系全体は常に NO によって微調整された緊張状態でバランスが保たれています。ガスの生成を抑制すると、血管の筋肉層のせいで血圧が急速に最大半分まで上昇します。一緒にうなり声を上げています。
実際、医師たちは知らず知らずのうちに、100 年以上にわたって NO とグアニル酸シクラーゼの連携を治療に利用してきました。ニトログリセリンおよびその他の窒素含有「硝酸塩」（化学的に完全に正確な名前ではありません）は、古くから知られている薬剤群で、現在では主に狭心症や心臓発作に対して使用されており、血管の狭窄が生命を脅かす危険性があります。これらの薬はNOを放出することによって作用します。高血圧、血管石灰化、糖尿病の患者の血管では NO の生成が少ないという発見により、新しい NO 放出薬の開発が促進されました。
薬としてのニトログリセリン
このような薬が局所的に使用できれば、インポテンスの治療も画期的な進歩を遂げることになるでしょう。 1992年、ボルチモアのジョンズ・ホプキンス大学の神経生物学者ソロモン・スナイダー率いるグループは、NOが陰茎の勃起を引き起こすことを発見した。ただし、内皮ではなく、特殊な神経細胞によって生成されます。それらは、陰茎に血液を供給する動脈と直接接触します。
通常、これらの動脈は筋肉で覆われているため、四肢の勃起組織には少量の血液しか流れません。しかし、性的中枢からの電気刺激の後、神経細胞はNOの雲を放出します。血管の筋肉が弛緩し、解放された動脈を通る血流により陰茎が勃起します。局所的に作用するNO薬は、一酸化窒素生成の欠如が効力の問題の原因である患者を助ける可能性がある。
しかし、このガスは神経細胞内のメッセンジャー物質、つまり脳内の神経伝達物質としての役割を果たす可能性があると最初に考えられました。その後、ソロモン・スナイダーの研究チームは、1990 年に特定の抗体を使用して脳内の NO 合成酵素を検索しました。研究グループは、特に小脳と海馬で探していたものを発見した。小脳と海馬は学んだことを保存するのに重要な役割を果たしている。現在、NO は記憶を構築するために神経細胞同士の結合の強さを高めるために神経細胞によって使用される伝達物質であるというさらなる証拠が得られています。
ノーです
しかし、今日では、脳における NO の役割については、答えよりも疑問の方が多くなっています。記憶が主に保存される大脳皮質では、合成酵素を持たない細胞はわずか 1 ～ 2% です。神経科医が驚いたことに、彼らはこれらの細胞に古い友人を認識した。広く分岐した神経細胞は、脳卒中後の影響を受けた脳領域で生き残った数少ない細胞の一つであるため、数十年前に注目されていた。アルツハイマー病では、脳の特定の部分の細胞の最大 95% が破壊されますが、NO 細胞はそのまま残ります。
神経学者は、これが偶然ではないと考えています。NO を産生する神経細胞が、隣接する神経細胞の大量絶滅の原因となっている可能性さえあるのです。たとえば、脳卒中の場合、脳の一部の血管が詰まると酸素不足が生じます。明らかに、供給不足の細胞の一部は、神経伝達物質グルタミン酸の非常に強力な放出に反応します。しかし、グルタミン酸は NO シンターゼの非常に効果的な活性化剤です。
仮説は、グルタミン酸が多すぎるとNOが多すぎる可能性があるということです。そして、NO濃度が何百倍も高くなると、ガスの有毒な性質が優勢になります。酸素欠乏により生存の危機に追い込まれた神経細胞内の鉄を好むガスの過剰摂取が、おそらく神経細胞を中毒させるのです。非常に鉄分を多く含む酵素で、緊急時のエネルギー供給に緊急に必要です。
ショットが裏目に出る
さらに、特定の条件下では、NO は酸素と非常に迅速に反応して、化学者に知られている最も攻撃的な物質の一部を形成する可能性があります。しかし、NO 細胞は効果的な解毒機構を持っていますが、その近隣細胞は異常に高濃度の毒に翻弄されて無力です。最初に重要な分子が破壊され、最後に細胞は死にます。
このモデルは、動物実験においてNO合成酵素の阻害剤が脳卒中後の損傷を75パーセント軽減できる一方、NOの出発物質であるアルギニンが脳内の細胞死を増加させるという事実によって裏付けられている。
免疫系は、高濃度の NO が実際に致命的な細胞毒となり得るという証拠を提供します。マクロファージ（体の防御における主要な役割を担う細胞）は、細菌との接触によって活性化され、NO 合成酵素の 2 番目の酵素変異体を生成することもあります。脳や内皮とは異なり、この分子は数日間の寿命を通じて常に最大強度で NO を生成します。炎症領域の濃度は、内皮や脳よりも 1,000 倍高くなります。
細菌にとって致命的 – 癌にとっても致命的?
ここでも、NO が細菌やがん細胞に直接ダメージを与えるのか、それとも酸素を「鋭く」することによってダメージを与えるのかはまだ完全には明らかではありませんが、マクロファージや隣接する健康な細胞はおそらくこの局所的な戦闘ガスの雲に長くは耐えられないでしょう。それにもかかわらず、脳卒中が起こった場合、生き残れるのはNO細胞だけである、とニューヨークのコーネル大学の免疫学者カール・ネイサン氏は述べており、ガスを妥協なく使用することには価値があると述べている。病原体がそのような毒に対する解毒剤を開発することは困難です。」
一方、肝臓、腎臓、肺、目の網膜でも生成される注目すべきNOについては、数多くの分野の研究者が結集しました。 NOは現在、神経専門家の間で非常に流行しているため、「神経生物学における事実上すべての未説明現象の背後にNOがあるのではないかと疑われている」とカナダの神経学者スティーブン・ビンセントは言う。
脳内で追加のガスが発生しているかどうかについては、すでに推測がなされています。最初の候補は一酸化炭素 (CO) です。これを生成する酵素は実際、脳の特定の領域で検出可能であり、NO と同様に、CO も鉄と結合します。そしてもう一つ共通しているのは、有毒な一酸化炭素を吸い込まない方が良いということです。
プロフィールNO
一酸化窒素 (NO) は有毒ガスであると同時に、生命にとって不可欠です。血圧を調節し、学習を助け、陰茎を勃起させます。がん細胞と戦うこともあります。製薬研究は何でも屋を手なずけようとしている。
一酸化窒素 (NO) 分子は小さく、寿命が短いため、生物の機能を制御する物質の探索において長い間見過ごされてきました。二原子NOは血管の内壁によって生成され、たとえば血管壁を弛緩させ、血圧を低下させます。
1992 年、サイエンス誌は一酸化窒素を「今年の分子」に選出しました。「NO と言いましょう。」
心臓の痛みにニトロ
小さなNOグループのみが複合循環薬の有効成分です。
18世紀には、傷の治療から頭痛、インポテンスに至るまで、あらゆる種類の病気に対する普遍的な治療法として、一部の医師が硝酸塩硝石を処方したと言われています。同名の研究賞の創設者であるアルフレッド・ノーベルは、彼が発明した爆発物であるダイナマイトの必須成分であるニトログリセリンで心臓痛の治療を受けた。しかし、何がどのように機能したのかは、医師の間でわずか数年しか知られていませんでした。昨年の夏、医学雑誌「ミュンヘン医学医学研究所」は、毎年恒例の医薬品賞を硝酸塩、つまりドイツの医薬品硝酸塩の大手メーカーであるベーリンガー・マンハイム社、ポール・ボスカンプ社、シュワルツ・ファーマ社に授与しました。
既知の用途に加えて、現在、オールラウンダー NO のさらなる機能と可能な用途を見つける試みが行われています。活発に反応する分子は、免疫学的防御プロセスでも役割を果たしているようです。したがって、炎症、アレルギー、リウマチや特定の糖尿病などの自己免疫疾患、感染症、腫瘍と戦うためにも効果的に使用できる可能性があります。 NO は、学習と記憶という脳機能においても重要な役割を果たします。ここでは、神経細胞間のインパルスを増強するメッセンジャーとして機能します。
